Каннабиноиды - общая характеристика

[AriesOven 5 018]

Конопля, марихуана, анаша- разные названия одного и того же растения- конопли (Cannabis Sativa), более известное под названием марихуана, является конопляным растением, растущим практически по всему миру. Конопля содержит различные химические элементы, называемые "канабиоиды". Активными веществами конопли являются сложные ароматические алкоголи, производные дибензопирана, самые известные из которых - каннабинол, каннабидиол и тетрагидроканнабинол. Исследования конопли закончилось появлением и продажей "dronabinol" (синтетический тетрогидроканнабинол - ТДК) - лекарством известным, как "Marinol", для лечения тошноты, рвоты при химиотерапии, используемой в лечении рака и при стимулировании аппетита у пациентов с диагнозом СПИД. В настоящее использование этого препарата запрещено.

Ранее конопляное волокно использовалось в производстве канатов, одежды и корабельных снастей.

По психотомиметической активности каннабиноиды стоят в одном ряду с такими известные галлюциногенами как мескалин, псилоцибин и ДМТ. Начальные клинические проявления появляются при вдыхании ТГК в дозе 0,05 мг/кг, а зрительные и слуховые галлюцинации - при 0,3 - 0,48 мг/кг. При приеме внутрь требуются в 2,6-3 раза большие дозы для достижения такого же эффекта. Смертельная доза ТГК для человека при внутривенном введении - не менее 30 мг/кг( Nahas G. G. Toxicology and pharmacology of cannabis sativa with special reference to Δ 9 -THC. 1972).

Термин "марихуана" происходит от португальского слова mariguango, которое переводится как "пьянящий". И марихуана, и гашиш происходят от каннабис сатива. Марихуана - верхняя часть растения с листьями.

Гашиш изготавливается из пыли смолы, которая выделяется конопляным растением для защиты от солнца, жары и для поддержания уровня жидкости. Растения, произрастающие в теплом климате, выделяют больше смолы, которая является сильным психоактивным средством. Гашиш обычно курят через трубку или смешивают с табаком сигарет. По традиции гашиш курят через кальян или длинную трубку, в которую поступает дым, пропущенный для охлаждения через воду.

Вид марихуаны известный как "sinsemilla" получается из неопыленного женского растения конопли. Гашишное масло производят извлекая каннабиноиды из растения конопли при помощи различных растворителей. Цвет и запах бывают разными, в зависимости от типа используемого растворителя. На вид масло гашиша - это вязкая жидкость с цветом от янтарного до темно-коричневого, содержание THC в котором составляет в среднем приблизительно 15 процентов. Одна капля или две этой жидкости на сигарету равно целой папиросе с марихуаной.

Активность каннабиноидов.

1,2-диметилгептил-дельта - 9- ТГК 500%

11-окси-дельта - 9- ТГК 120%

11-окси-дельта -8- ТГК 90%

дельта - 9-тетрагидроканнабинол (дельта -9- ТГК) 100%

дельта-8-ТГК 75%

дельта-6альфа-ТГК 33%

сингексил (синтетический каннабиноид) 33%

н-пропил-дельта-9- ТГК 25%

8-альфа-окси-дельта-9- ТГК 25%

8-бета-окси-дельта-9- ТГК 20%

Наиболее важным для психотомиметической активности является наличие 1-гидроксильной и 3-алкильной групп. Замена n-пентильной боковой цепи ТГК на 1,2-диметилгептильную повышает активность в 5 раз. Не уступают по силе 1,1-диметилгептильное и 1-октильное производные. Эти вещества отличаются длительность действия до нескольких дней. Замена метильной группы в 11-положении на гидроксильную или гидроксиметильную ведет к увеличению активности, иногда весьма значительному. Уменьшение длины боковой цепи в 3-положении снижает, но не лишает полностью вещество психотомиметических свойств. Замена углерода на азот в 9-положении, по крайней мере, не снижает активности.

В начале 70-х были разработан метод получения ряда водорастворимых каннабиноидов, не уступающих соединениям-предшественникам, но более быстродействующих. Управление стратегических служб (ОСС) - предшественник ЦРУ, предпринимало попытки использовать каннабиноиды в качестве "сыворотки правды" в своих операциях еще в 1943 году. Так известно, по крайней мере об одном случае применения в оперативных целях ацетата тетрагидроканнабинола (THCA) - средства, развязывающего язык, при допросе или просто беседе. Препарат, получивший название вещество TD (от англ. truth drug -наркотик правды) добавлялся в сигареты или в пищу.

Наиболее активными каннабиномиметиками являются:

Канбисол (Canbisol, Dihydronabilone; Nabidrox; Lili-106990). Минимальная эффективная доза канбисола, вызывающая падение кровяного давления, равна 0,01мг/кг, а расстройства психики у человека возникают при приеме всего 1мг канбисола (Антонов Н.,1994).

HU-210 Считается одним из самых мощных синтетических каннабиноидов, в десятки, а может быть и в сотни раз превосходящим ТГК (Little P.J., Compton D.R., Mechoulam R., Martin B.R. Stereochemical effects of 11-OH-delta 8-THC-dimethylheptyl in mice and dogs. Pharmacol Biochem Behav. 1989 Mar;32(3): p.661-666.). Синтезирован Mechoulam R. в 1970г., (Иерусалимский университет, Израиль) (Mechoulam R., Lander N., Breuer A., Zahalka J. Synthesis of the individual, pharmacologically distinct, enantiomers of a tetrahydrocannabinol derivative. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 315-319.). Испытание на людях не проводилось.

HHC (9-нор-9-бета-гексагидроксиканнабинол), синтетический аналог дельта-9-тетрагидроканнабинола, превосходящий его по силе действия действия в 10 раз.

CP 55,940 - Синтезирован в 1974г. фармацевтической компанией Pfizer. Относится к неклассическим каннабиноидам с разорванным пирановым кольцом. Предварительные испытания на животных показали примерно в 4-25 раз более высокую активность этого соединения по сравнению с дельта-9-ТГК.

"Синтетическое красное масло" (Synthetic Red Oil, ацетилированный синтетический каннабиноид), был одним из самых ранних кандидатов в несмертельные отравляющие вещества. Его исследования проводились в Эджвудском Арсенале группой под руководством Sim V.M. Ацетилирование повышает растворимость каннабиноидов в воде.

Особенное значение придается не психомиметическому, а гипотензивному эффекту каннабиноидов. В начале 60-х годов были синтезированы наиболее активные гипотензивные вещества этой группы. Полученные соединения обладали целым набором уникальных свойств, делающих их очень эффективным средством для выведения из строя. О большом потенциале их как инкапаситантов, говорит масштабность и продолжительность их исследований американскими военными. И если их применение на полях будущих сражений в качестве химического оружия маловероятно, то возможность их использования специальными подразделениями остается достаточно актуальной.

Это самая изученная группа физикохимикатов. Количество работ, посвященных каннабиноидам исчисляется тысячами. В последние годы синтезированы десятки, если не сотни, их производных, многие из которых многократно превосходят своих предшественников. Еще в далеком 1986г. Razdan R. K. в своем обзоре описал около 300 соединений в той или иной мере относящихся к каннабимиметикам, а сегодня их число увеличилось на порядок.Из недостатков рассматриваемых соединений, ограничивающих их использование в качестве несмертельного оружия, можно отметить:

- низкую устойчивость к воздействию света и кислорода воздуха;

- высокая стоимость и сложность синтеза (стоимость 1 кг оливетола около 1000$);

- недостаточное быстродействие.

Методики синтеза каннабиноидов по контракту с Пентагоном разрабатывала группа под руководством Winkler D. E. из компании Shell Development Co.

Учеными Эджевудского Арсенала (Мериленд, США) изучение действия каннабиноидов на человека было начато в 1958г. и продолжалось более 10 лет. Основная часть экспериментов велась с так называемым 9-углеродным соединением Адамса, или DMHP, который в дальнейшем получил шифр EA 1476. Наиболее интенсивная работа проводилась в 1963-1966гг. Только в серии опытов с EA 2233 проводившихся с 1963 по 1968г. участвовало около 100 добровольцев. Помимо Эджвудского Арсенала работы велись в Мичиганском Университете, а также субподрядчиком Пентагона фирмой Arthur D. Little and Co. Полученные ими данные были рассекречены в 1971г.

Наибольший интерес военные проявили к следующим соединениям: Формула Код Химическое название

ЕА 1465 3-(1-метилоктил)-7,8,9,10-тетрагидроканнабинол (MOP)

ЕА 1476 3-(1,2-диметилгептил)-7,8,9,10-тетрагидроканнабинол (DMHP)

EA 2233 ацетат 3-(1,2-диметилгептил)-7,8,9,10-тетрагидроканнабинол (DMHPA), включая 8 изомеров (с EA 2233-1 по EA 2233-8)

EA 2233-24 смесь изомеров EA 2233-2 и EA 2233-4

Эти вещества вызывают сильное, но не угрожающее жизни, снижение кровяного давления, что делает человека совершенно беспомощным. В отличие от "типичных каннабиноидов" (ТГК, каннабинола и др.), DMPH вызывает галлюцинации, эйфорию и другие психические расстройства в дозах, намного превышающие необходимые для выведения из строя.

Физико-химические свойства: ЕА 1476 - бесцветная или слегка желтая густая маслянистая жидкость, нестабильная, легко окисляющаяся на воздухе. Нерастворимая в воде, но растворимая в спирте, бензоле и неполярных растворителях. Образцы, используемые в испытаниях, поставлялись компанией Shell Development Co. и имели чистоту 98%.

EA 2233 - ацетатная форма DMHP, обладает гораздо более выгодными тактическими характеристиками., благодаря своей устойчивой к действию света и воздуха. Поэтому изучению действия EA 2233 и его изомеров на человека, было уделено гораздо больше внимания.

Токсичность и клиника отравления

Токсичность для животных: Предварительные опыты на животных показали сравнительно низкую токсичность отобранных соединений и высокую биологическую активность. По способности нарушать координацию движений у собак EA 1476 превосходит природный тетрагидроканнабинол в 70 раз! LD50 MED50 Индекс безопасности (LD50/MED50)

Токсичность EA 1476 для животных*

мыши 63 мг/кг 0,075 мг/кг 840

собаки 10 мг/кг 0,05мг/кг 200*

обезьяны 10 мг/кг 0,0316 мг/кг 300

Токсичность EA 2233 для животных

мыши 25 мг/кг 0,1 мг/кг 250

*Результаты расчета сильно зависят от выбранной методики определения токсичности. Например, по другим данным индекс безопасности EA 1476 для собак около 2000. Для сравнения, у такого распространенного лекарства, как резерпин индекс безопасности равен всего 5.

При передозировке EA 1476 у собак смерть наступала от фибрилляции желудочков сердца, вызванных, вероятнее всего, критическим снижением температуры тела.

Токсичность EA 1476 для человека.

0,5 мг (или 7 мкг/кг) - Чувство усталости, сонливость, несильная головная боль, тошнота, иногда сухость во рту и жажда;

1 - 2,5 мг (14-36 мкг/кг) - Признаки постуральной гипотензии (т.е обморочное состояние при попытках встать или сесть, вызванное снижением артериального давления). Как только человек снова ложится, состояние немного улучшается. Также отмечается слабость, головокружение, сердцебиение, снижение общей двигательной активности;

2мг - Доза, которая делает невозможным выполнение военнослужащим своих обязанностей;

свыше 2,5 мг - Психическая и физическая заторможенность, нарушение концентрации внимания, затуманенность зрения. Действие продолжается свыше 48 часов после однократного приема;

свыше 4,2 мг (60 мкг/кг) - Галлюцинации.

EA 2233 - является ацетатной формой EA 1476. Клиника отравления такая же как и после приема EA 1476. При приеме внутрь действие на сердечно-сосудистую систему наступало через 1-2 часа, достигая максимума через 6-10 часов. Через 24 часа состояние улучшалось, но нестабильность АД и сердечного ритма сохранялись еще несколько дней. Другие симптомы при отравлении EA 2233: расширение сосудов глаз, сухость во рту, заложенность носа, апатия, тошнота - зависели от принятой дозы. Снижение температуры тела на 0,5-1?C от дозы не зависело.

При внутривенном введении понижение артериального давления (АД) на 20-40 мм рт. ст. возникает уже после введения всего 1-2 мкг/кг. При ингаляционном введении каннабиноиды, как правило даже более активны, чем при приеме внутрь.

EA 2233-2, EA 2233-4, EA 2233-24 - являются самыми активными из всех стереоизомеров. Внутривенное введение EA 2233-2 в минимальной эффективной дозе (MED50) - 0,0018 мг/кг, вызывало развитие всех характерных для интоксикации DMHP симптомов. Клиника отравления развивалась очень медленно, гипотензия появлялась в среднем через 2,5 часа и длилась 9 часов.

При приеме внутрь EA 2233-2 вызывал ортостатическую гипотензию в дозе 0,005 мг/кг, EA 2233-4 оказался в 2 раза слабее.

Азаканнабиноиды

Отдельного упоминания заслуживают азотистые аналоги каннабиноидов. По мнению исследователей, благодаря высокой гидрофильности эти вещества будут более быстродействующими и кроме того, они более устойчивы во внешней среде по сравнению со своими предшественниками. В середине 60-х, химиками из уже упоминавшейся выше компании Arthur D. Little and Co., было исследовано несколько десятков азотистых аналогов ТГК. Формулы некоторых из них приведены ниже.

Некоторые из синтезированных соединений, как например, так называемый "азотистый аналог Парса" (9-N аналог DMHP) не уступают по активности природному ТГК, у других оказалось более выраженным гипотензивное действие.

Наиболее мощным из известных азаканнабиноидов является соединение ADL 226 169, полученное Pars H.G. в середине 60-х, и как видно из формулы, являющееся 9-N-пропаргил-модификацией DMHP. В 1967г. был подготовлен 144-страничный секретный отчет о предварительных испытаниях ADL 226 169 на животных, в котором говорилось, что у кошек, собак, обезьян это вещество вызывало изменения поведения в дозах в 4-8 раз ниже, чем DMHP. Дальнейшие исследования подтвердили его высокую активность и у человека, всего 1-2мг ADL 226 169 вызывало падение артериального давления, делающее его небоеспособным.

В открытой печати данные о столь мощном каннабиноиде были опубликованы только спустя 10 лет. Впоследствии его молекула легла в основу весьма перспективного анальгетика - набитана (Nabitan), который несмотря на все преимущества так и не получил признания из-за характерных для каннабиноидов побочных эффектов.

Лечение отравлений: Не разработано, в основном, симптоматическое. Кратковременный эффект оказывают адреномиметики - метоксамин (2-5мг внутривенно) и фенилэфрин (0,5мг внутривенно). Кататония у собак, вызванная введением EA1476, быстро исчезала после введения амфетамина[6]. В последние годы синтезирована группа специфических антагонистов. Один из них, SR141716A, в эксперименте in vivo блокирует эффекты от курения марихуаны.

История

Индийская конопля (Canabis indica) в течении 5 тысяч лет известна народам Азии, Африки и Америки как наркотическое и успокаивающее средство. В соответствии с книгой Эрнеста Абеля "Марихуана: Первые двести лет" (1980), первые свидетельства использования каннабиса относят к периоду Каменного века, то есть 10000 лет назад. Археологи с Тайваня обнаружили горшки, сделанные предположительно из растений каннабиса. Самые ли ранние свидетельства об употреблении каннабиса в фармакологических целях Китайским императором Шен Нунгом относят к началу третьего века до нашей эры. Шен Нунг был китайским мифическим императором и врачом, который обладал знаниями по медицинскому использованию растений каннабиса. Теоретически каннабис использовался в этот период в Китае благодаря его успокаивающим свойствам, им лечили боль, болезни, отводили влияния злых духов и использовали в широких целях.

Каннабис быстро распространился из Китая по всем соседним азиатским странам. Особенно он был популярен в Индии, где его использовали в религиозных целях. Архартва Веда, один из древнейших и индийских письменных памятников индуизма, включает его в число пяти секретных растений. Благодаря культурному и религиозному использованию растению была обеспечена защита и почтение. В девятнадцатом столетии каннабис начали применять в Западном мире благодаря письменным описаниям действия гашиша. Эти материалы появлялись в медицинских источниках или в периодике. Военачальники древности любили использовать дым от сжигания гашиша для одурманивания противника - первые сообщения о применении гашиша в военных целях относятся к 1 столетию нашей эры. Причем удовольствие от этого занятия получали обе стороны, в зависимости от того куда дул ветер.

Активные вещества конопли малотоксичны - сторонники легализации марихуаны утверждают, что официально не зарегистрировано ни одной смерти вызванной передозировкой этого наркотика, а эффект от их применения гораздо более предсказуем, чем от таких инкапаситантов как ЛСД и BZ. В зарубежных руководствах по химзащите, каннабиноиды упоминаются до сих пор, а в прессе периодически мелькают сообщения о секретных программах таких стран, как Израиль и ЮАР, по изучению каннабиноидов в качестве психохимического оружияВ Великобритании использование каннабиса распространилось благодаря Вильяму Ошаннеси, ирландскому медику.

В Индии он наблюдал медицинское применение каннабиса и описал его в своих трудах. Во Франции предложение использовать каннабис принадлежало доктору Жако Мориа, который предполагал, что каннабис можно использовать при лечении умственных расстройств. Впоследствии, использование и эффекты каннабиса были более детально изложены многими французскими авторами. Вероятно, одним из самых примечательных был Теофил Готье, которого познакомил с каннабисом Мориа. Готье живо описал его посещения Клуба гашиша, который в 1840-х годах находился в Париже в шикарном отеле Пимодан.

Гашиш включался в сладкое кушанье под названием Давамеск. Живописные описания Готье процесса употребления гашиша и эффектов наркотика имели мистический оттенок, включая интриги, игры, экстаз, страх и бешенство. Благодаря тому, что появившиеся рассказы о каннабисе и гашише были неприглядными и отталкивающими, распространение использования наркотика по Европе было медленным. Широкого распространения в Европе они достигли лишь к 1960-м годам, когда их заново привезли путешественники из Соединенных Штатов.

Чесно спижжено с: http://nagvalizm.com...er_plants32.php

[AriesOven 5 018]

 Ещё Бодлер писал- Поэма о гашише- Классная вещь Я когда-то читал. Он там принимает чайную ложку гашиша, смешанного с финиковым вареньем, -кажется, и описывает эффект. А также то, что ему рассказывали знакомые принявшие варенюшки. Учитывая что Бодлер писатель, а я планокур, то мне читать было интересно